szpiczak plazmocytowy

Szpiczak plazmocytowy u osób starszych


Szpiczak plazmocytowy jest jednym z trzech najczęściej występujących nowotworów układu chłonnego. Pomimo wprowadzenia do terapii nowych leków, nadal pozostaje chorobą nieuleczalną.

Szczególną populację osób ze szpiczakiem plazmocytowym (PCM, plasma cell myeloma) stanowią pacjenci z postacią nawrotową/oporną, zwłaszcza ci w podeszłym wieku. Opcje terapeutyczne dla tej grupy chorych obejmują schematy z zastosowaniem talidomidu, lenalidomidu, bortezomibu oraz bendamustyny. W ciągu ostatnich lat nastąpił znaczny postęp zarówno w zakresie diagnostyki, jak i leczenia PCM. Wzrost liczby autotransplantacji komórek macierzystych, a także wprowadzenie do terapii leków immunomodulujących, takich jak talidomid i lenalidomid oraz inhibitor proteasomu bortezomibu, które poprawiły wyniki leczenia, wpłynęły na zwiększenie przeżywalności pacjentów (OS, overall survival).

Choroba ludzi starszych

Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem wywodzącym się z komórek B w końcowej fazie ich różnicowania. Stanowi około 13 proc. wszystkich rozrostów hematologicznych. Charakteryzuje się klonalną proliferacją i akumulacją nieprawidłowych plazmocytów w mikrośrodowisku szpiku kostnego oraz w wielu narządach. W przebiegu choroby dochodzi do złożonych zaburzeń w obrębie układu odpornościowego. Nowotwór ten cechuje się heterogennym obrazem klinicznym. W niektórych przypadkach jego przebieg jest agresywny, u części pacjentów ma natomiast charakter powolny i przewlekły.

Szpiczak plazmocytowy częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet (1,4:1). Mediana wieku pacjentów w momencie rozpoznania choroby wynosi 70 lat, natomiast około 37 proc. chorych jest diagnozowana w wieku poniżej 65 lat. Według Krajowego Rejestru Nowotworów z 2009 r. PCM był trzecim pod względem liczby nowych zachorowań nowotworem układu chłonnego u dorosłych.

Najliczniejsza populacja pacjentów z PCM to ci, którzy ukończyli 60. rok życia. Podeszły wiek wpływa na pogorszenie rokowania. Jest to związane z obecnością licznych schorzeń współistniejących, złym stanem ogólnym w momencie diagnozy oraz zmniejszonymi rezerwami fizjologicznymi organizmu. Wszystkie te czynniki niekorzystnie wpływają na możliwości terapeutyczne i stanowią istotne ograniczenie w wyborze optymalnego leczenia.

Starsi pacjenci z nawrotową/oporną postacią PCM są bardziej narażeni na działania niepożądane stosowanej terapii, co stanowi prawdziwe wyzwanie dla klinicystów. Z jednej strony wskazane jest leczenie, które doprowadzi do eradykacji klonu komórek nowotworowych, z drugiej zaś należy pamiętać o ograniczeniach związanych z obecnością chorób współistniejących oraz złym stanem ogólnym. Uzasadniona więc wydaje się potrzeba badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo terapii w populacji pacjentów w wieku podeszłym.

Rodzaj terapii

Wybór leczenia opornych postaci szpiczaka plazmocytowego u starszych pacjentów uzależniony jest od wielu czynników. Istotna jest długość remisji po poprzedniej terapii oraz rodzaj stosowanych schematów. Należy pamiętać również o zjawisku oporności komórek szpiczakowych, które związane jest ze zmianami w mikrośrodowisku szpiku oraz zmianami epigenetycznymi. Progresja w przebiegu PCM występuje u większości chorych w ciągu trzech lat po uzyskaniu odpowiedzi po pierwszej linii terapii. Celem leczenia w przypadku nawrotu/oporności jest maksymalne zmniejszenie masy nowotworu, dobra tolerancja oraz poprawa jakości życia chorego.

W przypadku nawrotu o charakterze indolentnym stosowane są schematy dwulekowe obejmujące talidomid, lenalidomid lub bortezomib. Jeżeli nawrót choroby pojawia się później niż po 12 miesiącach od zakończenia leczenia indukującego, ponownie można zastosować ten sam schemat. W przypadku wcześniejszych nawrotów zaleca się terapię obejmującą trzy-cztery leki o różnych mechanizmach działania.

Badania

Dimopoulos i wsp. w badaniu II fazy w grupie 44 pacjentów z nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego stosowali talidomid z deksametazonem. Chorzy otrzymywali talidomid w dawce 200 mg dziennie (eskalacja dawki do 400 mg po 14 dniach) oraz deksametazon w dawce 20 mg w trzech czterodniowych wstawkach. Mediana wieku badanych wynosiła 67 lat. Odsetek remisji całkowitych (CR, complete remission) i częściowych (PR, partial remission) wynosił 55 proc., a mediana czasu uzyskania odpowiedzi ukształtowała się na poziomie 1,3 miesiąca.

W wieloośrodkowym badaniu II fazy oceniano skuteczność bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z nawrotową postacią PCM. Chorzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 w pierwszym, czwartym, ósmym oraz jedenastym dniu terapii. Podawano im także deksametazon w dawce 20 mg/dobę. Stosowano średnio pięć cykli. Odsetek CR i PR w badanej populacji wynosił 51 proc.

Jedną z opcji terapeutycznych w nawrotowych/opornych postaciach PCM, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, jest stosowanie bendamustyny – cytostatyku łączącego w sobie cechy nukleozydów purynowych oraz leków alkilujących. Podaje się ją w monoterapii bądź w kombinacji z deksametazonem oraz lenalidomidem. Lentzsch i wsp. w badaniu I i II fazy w populacji chorych z nawrotową/oporną postacią PCM stosowali terapię bendamustyną w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (bendamustyna w dawce 75 mg/m2 w pierwszym i drugim dniu, lenalidomid w dawce 10 mg od pierwszego do dwudziestego pierwszego dnia oraz deksametazon w dawce 40 mg raz w tygodniu). Mediana wieku analizowanej grupy wynosiła 63 lata. Pacjenci byli leczeni wcześniej średnio trzema cyklami chemioterapii. PR uzyskano u 52 proc. z nich, a bardzo dobą remisję częściową (VGPR, very good parial remission) oraz odpowiedź minimalną (MR, minimal response) – u 24 proc.

Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid jest modulatorem różnych komponentów układu odpornościowego obejmujących regulację produkcji i sekrecji cytokin, stymulację limfocytów T oraz zwiększenie cytotoksyczności komórek NK. Jego aktywność wykazana została nie tylko w walce z PCM, lecz także z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL, chronic lymphocytic leukemia) i zespołem mielodysplastycznym (MDS, myelodysplastic syndrom).

Lenalidomid hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych: czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor alpha), interleukiny 1 (IL-1, interleukin 1), interleukiny 6 (IL-6, interleukin 6), interleukiny 12 (IL-12, interleukin 12), zwiększa również produkcję przeciwzapalnej interleukiny 10 (IL-10, interleukin 10). Regulacja sekrecji TNF-α przez lenalidomid jest ponad 50000 razy silniejsza w przypadku zastosowania talidomidu. Obniżanie poziomu IL-6 oraz TNF-α może wyjaśniać jeden z mechanizmów działania lenalidomidu w terapii PCM. Jak wiadomo, IL-6 jest podstawowym czynnikiem hamującym apoptozę komórek PCM i wzmagającym ich proliferację.

Lenalidomid w terapii PCM

W dwóch badaniach III fazy MM-009 oraz MM-010 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia lenalidomidem w połączeniu z deksametazonem u pacjentów z nawrotowym/opornym PCM. Lenalidomid był stosowany w dawce początkowej 25 mg dziennie przez 21 dni z 7-dniową przerwą podczas każdego 28-dniowego cyklu. W obydwu badaniach zademonstrowano, że dołączenie lenalidomidu do deksametazonu znacząco wydłuża czas do progresji (TTP, time to progression), OS i odsetek odpowiedzi ogółem (ORR, overall response rate).

W badaniu MM-009 chorzy kwalifikowani byli do trzech grup wiekowych <65 lat, 65-75 lat oraz >75 lat. Odsetki odpowiedzi na terapię były zbliżone w każdej z nich. Nie zaobserwowano, aby wiek miał wpływ na częstość występowania działań niepożądanych. Z kolei w badaniu MM-010 chorzy podzieleni zostali na dwie grupy wiekowe <65 lat oraz >65 lat. W obydwu populacjach uzyskano podobne TTP, ORR i OS, częstość występowania działań niepożądanych również była podobna. Wyniki te sugerują, że terapia Len+Dex jest odpowiednią opcją terapeutyczną dla pacjentów z postaciami nawrotowymi/opornym PCM bez względu na ich wiek. Schemat ten jest skuteczny, bezpieczny i dobrze tolerowany, zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku.

Skuteczność

Jak wykazała analiza danych pacjentów z badań MM-009 i MM-010, terapia Len+Dex jest najskuteczniejsza po pierwszym nawrocie choroby. Stwierdzono, że odsetek CR+VGPR był istotnie wyższy u chorych, u których schemat Len+Dex był stosowany w czasie pierwszego nawrotu, niż u tych, u których stanowił kolejną opcję terapeutyczną. Na skuteczność i tolerancję terapii Len+Dex ma wpływ również rodzaj wcześniejszej terapii. Okazało się, że w grupie pacjentów leczonych wcześniej talidomidem lub odpornych na talidomid terapia Len+Dex jest bardziej skuteczna aniżeli deksametazon w monoterapii. Chorzy stosujący wcześniej talidomid mieli co prawda niższy odsetek odpowiedzi ogółem na leczenie (ORR, overall response), ale OS było podobne zarówno w grupie osób leczonych, jak i nieleczonych uprzednio talidomidem.

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych terapii Len+Dex należą: neutropenia, incydenty zakrzepowo-zatorowe, małopłytkowość, niedokrwistość, wysypka i powikłania infekcyjne. Rzadziej występują hipoglikemia, osłabienie oraz zmniejszenie siły mięśniowej. Szczególną ostrożność należy zachować na początku leczenia. Optymalnym postępowaniem w przypadku pojawienia się działań niepożądanych jest modyfikacja dawki leku. Terapię Len+Dex można stosować także u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, należy jednak pamiętać o odpowiedniej modyfikacji dawki w zależności od klirensu kreatyniny w czasie każdego cyklu.

Dawkowanie

Początkowa dawka lenlidomidu wynosi 25 mg na dobę od pierwszego do dwudziestego pierwszego dnia w ciągu 28-dniowego cyklu. W przypadku terapii skojarzonej z deksametazonem dawkowanie lenalidomidu powinno być uzależnione od wydolności nerek oraz obecności cytopenii. Przed rozpoczęciem leczenia u chorych należy ocenić klirens kreatyniny oraz morfologię krwi obwodowej z rozmazem. Lenalidomid nie ma właściwości nefrotoksycznych, dlatego też po odpowiedniej modyfikacji dawki może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

Zastosowanie mniejszej dawki deksametazonu w skojarzeniu z lenalidomidem przyczynia się do redukcji liczby ciężkich działań niepożądanych, zwłaszcza na początku terapii. Duże dawki deksametazonu należy rozważyć w przypadku agresywnego nawrotu PCM przebiegającego z hiperkalcemią, ciężką niewydolnością nerek czy uciskiem rdzenia kręgowego. Opracowano zalecenia dotyczące dawkowania deksametazonu w zależności od wieku pacjenta. U chorych poniżej 65. roku życia rekomenduje się dawkę 40 mg w dwóch turach w czasie pierwszych czterech cykli, a następnie 40 mg przez cztery dni w ciągu każdego cyklu. U pacjentów w wieku 65-75 lat zaleca się dawkę 40 mg raz w tygodniu, natomiast u tych powyżej 75 lat – 20 mg raz w tygodniu.

Podsumowanie

Len+Dex to skuteczna opcja terapeutyczna przy postaciach nawrotowych/opornych PCM również u pacjentów w wieku podeszłym. Schemat ten może być podawany bez względu na rodzaj wcześniejszego leczenia, jednak największą skuteczność wykazuje przy pierwszym nawrocie. Optymalny czas terapii Len+Dex obejmuje okres do progresji choroby lub wystąpienia wysokiego stopnia toksyczności. Jak wykazano w badaniach MM-009 i MM-010, 50 proc. pacjentów z początkową PR osiągnęło w trakcie dalszego leczenia CR lub VGPR. Zapobieganie działaniom niepożądanym i odpowiednie ich niwelowanie umożliwia kontynuację terapii Len+Dex i uzyskanie lepszych wyników.

Wybór optymalnego leczenia pacjentów z nawrotem lub oporną postacią PCM powinien być uzależniony od stanu ogólnego chorego, przebiegu choroby, stosowanego wcześniej leczenia i odpowiedzi na nie oraz obecności schorzeń współistniejących. Dylematy terapeutyczne dotyczą przede wszystkim pacjentów w wieku podeszłym. Największe korzyści przynosi tzw. personalizacja leczenia dostosowana do indywidualnych potrzeb. Biorąc pod uwagę skuteczność terapii, profil działań niepożądanych oraz możliwości zapobiegania im bądź ich redukowania, jak również wygodę stosowania, lenalidomid wydaje się szczególnie korzystną opcją terapeutyczną dla pacjentów w podeszłym wieku.

Piśmiennictwo u autorki.

4.8/5 - (326 votes)

Nikt nie pyta Cię o zdanie, weź udział w Teście Zaufania!

To 5 najczęściej kupowanych leków na grypę i przeziębienie. Pokazujemy je w kolejności alfabetycznej.

ASPIRIN C/BAYER | FERVEX | GRIPEX | IBUPROM | THERAFLU

Do którego z nich masz zaufanie? Prosimy, oceń wszystkie.
Dziękujemy za Twoją opinię.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH