Profilaktyka przeciwudarowa – Chorzy z migotaniem przedsionków

W farmakoterapii przeciwkrzepliwej dokonują się obecnie duże zmiany. Dotyczy to przede wszystkim leczenia zakrzepicy żylnej, zatorowości płucnej i zapobiegania powikłaniom zatorowym u chorych z migotaniem przedsionków.

Leki przeciwkrzepliwe działają na osoczowy układ krzepnięcia i hamują powstawanie skrzeplin bogatych we włóknik. Do tej grupy zaliczamy od lat stosowane heparyny oraz antagonistów witaminy K, a także nowe doustne leki przeciwkrzepliwe. Te ostatnie obejmują bezpośrednie inhibitory X aktywnego czynnika krzepnięcia (np. rywaroksaban, apiksaban) oraz inhibitory trombiny (np. dabigatran). Natomiast leki antyagregacyjne (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel) hamują powstawanie skrzeplin bogato płytkowych. Określenie „leki przeciwzakrzepowe” jest więc szerokie i obejmuje zarówno leki przeciwkrzepliwe, jak i antyagregacyjne. Dabigatran (Pradaxa) i rywaroksaban (Xarelto) już uzyskały rejestrację jako środki zapobiegające powikłaniom zatorowym u chorych z migotaniem przedsionków. Są już dostępne w Polsce i coraz częściej się je stosuje. Apixaban (Eliquis) zapewne również wkrótce uzyska podobną rejestrację.

Czynnik ryzyka udaru
Migotanie przedsionków (MP) to najczęstsza postać zaburzeń rytmu serca. Dotyczy około 1-2 proc. populacji ogólnej, a częstość jego występowania znacznie wrasta w starszych grupach wiekowych – chorobę tę stwierdza się u około 5–15 proc. osób powyżej 80. roku życia. MP obniża jakość życia i tolerancję wysiłku fizycznego, jednak do najpoważniejszych konsekwencji należą powikłania zatorowe. Ryzyko wystąpienia powikłań zatorowych jest podobne u chorych z napadowym, przetrwałym czy utrwalonym MP oraz u pacjentów z trzepotaniem przedsionków.

Niezastawkowe MP jest niezależnym czynnikiem, pięciokrotnie zwiększającym ryzyko wystąpienia udaru. Szacuje się, że średnio jeden na pięć wszystkich udarów niedokrwiennych jest spowodowany MP.

Ocena ryzyka
U każdego chorego z MP, zarówno utrwalonym, jak i napadowym, zawsze należy przeprowadzić ocenę ryzyka wystąpienia powikłań zatorowych. Do tego celu stosowna jest skala punktowa CHADS2. Uwzględnia ona takie czynniki, jak: niewydolność serca (cardiac failure), nadciśnienie tętnicze (hypertension), wiek > 75 r.ż. (age), cukrzyca (diabetes) i przebyty udar mózgu (stroke) lub przemijające niedokrwienie mózgu (TIA). Za przebyty zator lub TIA należy przyznać dwa punkty, a za każdy z pozostałych czynników – po jednym. Gdy pacjent ma zero punktów w skali CHADS2, ryzyko udaru mózgu jest małe, przy jednym lub dwóch punktach – umiarkowane, a powyżej dwóch punktów – duże. Najbardziej zagrożeni są chorzy z sześcioma punktami w skali CHADS2 – jeżeli nie będą poddani leczeniu przeciwzakrzepowemu, roczne ryzyko wystąpienia u nich udaru mózgu wzrasta do 18 proc.

W 2010 roku zaproponowano bardziej rozbudowaną skalę oceny ryzyka powikłań zatorowych, tj. skalę CHA2DS2-VASc. Uwzględniono w niej nie tylko pierwszorzędowe czynniki ryzyka, takie jak przebyty udar mózgu, TIA lub zator obwodowy, wiek powyżej 75 lat, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, lecz także drugorzędowe. Te ostatnie to choroby naczyń (vascular disease), takie jak zawał serca, miażdżyca aorty, choroba tętnic obwodowych (w tym także przebyte zabiegi naprawcze naczyń i amputacje związane ze zmianami w naczyniach obwodowych), a także wiek w przedziale 65-74 lata i płeć żeńska. W skali CHA2DS2-VASc dwa punkty przyznaje się za wiek powyżej 74 lat, przebyty udar mózgu, TIA lub zator obwodowy, a jednym punkcie za każdy z pozostałych czynników. Maksymalna liczba punktów możliwych do uzyskania w tej skali wynosi dziewięć.

W aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zaproponowano algorytm oceny indywidualnego ryzyka powikłań zatorowych u chorych z MP. W pierwszym rzędzie zagrożenie oceniane jest za pomocą skali CHADS2. Chorzy z co najmniej dwoma punktami powinni być poddani leczeniu przeciwzakrzepowemu. U pozostałych pacjentów (zero lub jeden punkt w skali CHADS2) należy przeprowadzić dalszą stratyfikację z zastosowaniem rozszerzonej skali CHA2DS2-VASc. Wiek przynajmniej 75 lat lub obecność co najmniej dwóch drugorzędowych czynników ryzyka stanowią wskazanie do przewlekłej antykoagulacji. Przy jednym drugorzędowym czynniku dopuszczalne jest natomiast zastosowanie antykoagulacji lub terapii przeciwpłytkowej, wytyczne preferują jednak antykoagulację.

Ocena skuteczności
W wielu badaniach wykazano skuteczność antagonistów witaminy K (AWK), tj. warfaryny i acenokumarolu, w zapobieganiu powikłaniom zatorowym u chorych z MP. W metaanalizie wykazano, że ich stosowanie zmniejsza ryzyko powikłań zatorowych aż o 64 proc., a zapadalność na udar w liczbach bezwzględnych – o 2,7 proc. Należy podkreślić, że u większości pacjentów, którzy podczas terapii AWK doznali udaru, znormalizowany czas protrombinowy (INR) był poniżej zalecanych wartości. Oceniono także skuteczność leków antyagregacyjnych w profilaktyce powikłań zatorowych u chorych z MP. Kwas acetylosalicylowy okazał się mniej skuteczny niż AWK – zmniejszał ryzyko udaru niedokrwiennego o 21 proc. Wykazano, że dawka 75-100 mg/d jest wystarczająca do zahamowania czynności płytek i uzyskania efektu terapeutycznego. W badaniu ACTIVE W (Clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events – warfarin) wykazano, że terapia AWK jest skuteczniejsza w zapobieganiu zatorom w porównaniu do stosowania klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym. Nie zaobserwowano natomiast różnicy w częstości występowania powikłań krwotocznych. Okazało się także, że podwójna terapia przeciwpłytkowa jest skuteczniejsza od monoterapii aspiryną.

W zapobieganiu powikłaniom zatorowym u chorych z MP leczenie aspiryną w monoterapii, jak i w połączeniu z klopidogrelem jest znacznie mniej skuteczne od terapii AWK. Wszystkie strategie niosą zbliżone ryzyko krwawień. Stanowi to uzasadnienie do przewlekłego stosowania AWK przez większość chorych wymagających leczenia przeciwzakrzepowego. Należy jednak pamiętać, że AWK redukuje ryzyko zatorów o około 60 proc., a terapia acenokumarolem lub warfaryną ma szereg ograniczeń istotnie utrudniających ich stosowanie. Dawkowanie AWK ustala się indywidualnie, może więc występować duża rozpiętość dawek dobowych pomiędzy pacjentami. Ponadto dawkowanie jest zmienne u poszczególnych chorych. Wynika to między innymi z licznych interakcji lekowych AWK (niektóre antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne czy hipoglikemizujące), może być także zależne od stosowanej diety czy ilości spożywanego alkoholu. Ponadto choroby współistniejące (m.in. choroby wątroby, nerek, tarczycy, hipoalbuminemia, nowotwory, zastoinowa niewydolność serca) mogą wpływać na wartość INR.

Wszystko to sprawia, że konieczna jest okresowa, regularna, co najmniej comiesięczna kontrola INR i ewentualne modyfikacje dawkowania AWK. Brak możliwości łatwego dostępu do oznaczeń INR, np. u chorych z małych miejscowości, lub ograniczona mobilność pacjentów, szczególnie w podeszłym wieku, znacznie utrudniają prawidłowe prowadzenie terapii AWK. Wszystko to sprawia, że od lat poszukiwane są nowe leki przeciwkrzepliwe, które potencjalnie mogłyby zastąpić antagonistów witaminy K. Jak wspomniano powyżej, zarejestrowano już nowe leki przeciwkrzepliwe stosowane w profilaktyce powikłań zatorowych u chorych z niezastawkowym MP.

Bezpośredni inhibitor trombiny
Głównym badaniem skuteczności dabigatranu w leczeniu chorych z niezastawkowym MP było badanie RE-LY. Lek podawano dwa razy dziennie po 110 mg lub po 150 mg. Pierwotnym punktem końcowym był udar lub zator obwodowy. Do badania włączono ponad 18 tys. chorych, których obserwowano przez dwa lata. Wykazano, że w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, dabigatran stosowany w dawce dobowej 220 mg/d (2×110 mg) ma skuteczność porównywalną do warfaryny, przy czym zmniejsza częstość poważnych powikłań krwotocznych. Lek stosowany w dawce dobowej 300 mg (2×150 mg) wykazuje większą skuteczność niż warfaryna, przy zbliżonej częstości powikłań krwotocznych.

Bezpośrednie inhibitory X
Badanie rywaroksabanu (ROCKET-AF) objęło ponad 14 tys. chorych z niezastawkowym MP i podwyższonym ryzykiem udaru. Lek podawano w dawce dobowej 20 mg. U pacjentów z migotaniem przedsionków, skuteczność rywaroksabanu była podobna do warfaryny z docelowym INR 2-3. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania poważnych powikłań krwotocznych, chociaż krwawienia środczaszkowe i śmiertelne występowały rzadziej w grupie leczonej rywaroksabanem.

Apiksaban, drugi z bezpośrednich inhibitorów X aktywnego czynnika krzepnięcia, był oceniany w ramach badania ARISOTLE, które objęło ponad 18 tys. chorych. Lek ten podawano w dawce 5 mg 2x/d. Wykazano jego większą skuteczność w zapobieganiu udarowi lub zatorowości systemowej. W grupie leczonej apiksabanem odnotowano również mniejszą liczbę powikłań krwotocznych i zgonów.

We wszystkich wspominanych wyżej badaniach wykazano, że skuteczność nowych leków przeciwkrzepliwych w zapobieganiu powikłaniom zatorowym u chorych z MP jest co najmniej podobna do AWK, a w niektórych sytuacjach nawet większa. Warto podkreślić, że ich stosowanie zmniejsza liczbę krwawień środczaszkowych i nie wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia. Należy także podkreślić, że jak dotąd nie opracowano swoistego antidotum w odniesieniu do wszystkich powyższych leków.

Jak wspomniano, dabigatran i rywaroksaban są już stosowane u chorych z migotaniem przedsionków, a liczba przyjmujących je pacjentów stale się zwiększa. Już teraz można stwierdzić, że stały się realną alternatywą dla AWK w zapobieganiu udarów i zatorowości obwodowej u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków.