Leki w walce z zakrzepicą

Zaburzenia hemostazy prowadzące do powstawania zakrzepów są dość częste. Ostatnie lata przyniosły ogromne zmiany w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy. Do niedawna leczenie tej dolegliwości wymagało hospitalizacji, obecnie nie musi to być koniecznością.

Przełomem w terapii przeciwzakrzepowej było wprowadzenie do lecznictwa heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH – low molecular weight heparins). Badania wykazały, że są one bardzo skuteczne, nie wymagają kontroli laboratoryjnej i – podobnie jak doustne antykoagulanty – chory może je przyjmować w domu.

Choć leki przeciwzakrzepowe potocznie nazywane są lekami rozrzedzającymi krew, w istocie ich działanie polega na hamowaniu nadmiernej aktywacji krzepnięcia.

Antagoniści witaminy K
Doustne antykoagulanty należą do grupy pochodnych kumaryny. Ich efekt antykoagulacyjny polega na hamowaniu cyklu przemian witaminy K, czego wynikiem jest wytwarzanie w wątrobie białek krzepnięcia krwi o zmniejszonej aktywności prokoagulacyjnej. Po podaniu pochodnych kumaryny w pierwszych dwóch dniach następuje spadek aktywności czynników krzepnięcia z układu protrombiny, następnie po 4-5 dniach spada stężenie protrombiny, co jest istotne dla efektu przeciwzakrzepowego tych leków i ma znaczenie kliniczne.

Wpływ na efekt działania przeciwzakrzepowego doustnych antykoagulantów mogą mieć czynniki genetyczne, np. mutacja genu kodującego jednego z enzymów cytochromu P450 w wątrobie, a także oraz różne leki i pokarmy. Czynniki farmakokinetyczne, zwłaszcza interakcja z innymi lekami, mogą zmieniać wchłanianie oraz szybkość metabolizmu pochodnych kumaryny.

Zmniejszone wchłanianie z przewodu pokarmowego, a tym samym osłabienie działania doustnych antykoagulantów powoduje np. cholestyramina. Ich farmakodynamikę mogą zmieniać także inne leki, wpływając na zmianę metabolizmu, hamowanie syntezy, przyspieszenie usuwania czynników zależnych od witaminy K lub przez inne działanie na układ hemostazy. Leki, które hamują rozkład doustnych antykoagulantów oraz nasilają ich działanie, to: fenylobutazon, sulfinpyrazon, metronidazol. Z kolei leki, które nasilają rozkład doustnych antykoagulantów, a przez to osłabiają ich działanie, to: barbiturany, ryfampicyna, karbamazepina. Efekt antykoagulacyjny nasilają cefalosporyny, tyroksyna, erytromycyna, sulfonamidy, klofibrat i salicylany.

W stanach przyspieszonego metabolizmu (gorączka, nadczynność tarczycy) również zwiększa się efekt antykoagulacyjny tych leków z powodu zwiększonego rozpadu czynników krzepnięcia krwi zależnych od witaminy K. Leki takie jak kwas acetylosalicylowy czy NLPZ mogą uszkadzać błonę śluzową żołądka, zwiększając ryzyko krwawienia u chorych leczonych doustnymi antykoagulantami. Doustne antykoagulanty przechodzą przez łożysko i mogą spowodować embriopatię, wady OUN, krwawienia u płodu lub zwiększoną umieralność płodów.

Farmakodynamika pochodnych kumaryny podlega zmienności środowiskowej. Skuteczność leczenia zależy m.in. od diety. Spożywanie produktów roślinnych zawierających dużo witaminy K powoduje zmniejszenie efektu przeciwzakrzepowego tych leków. Efekt działania przeciwzakrzepowego może być zwiększony u chorych będących na diecie ubogiej w witaminę K, leczonych antybiotykami, żywionych dożylnie bez dodatku tej witaminy, u chorych z upośledzonym wchłanianiem lipidów. Właściwości antykoagulacyjne pochodnych kumaryny nasilają również choroby wątroby, gdyż obniżona jest synteza czynników krzepnięcia krwi.

Kontrola leczenia doustnymi antykoagulantami
Monitorowanie leczenia doustnymi antykoagulantami przeprowadza się za pomocą oznaczania czasu protrombinowego PT. W przypadku chorych leczonych tymi lekami przyjęto międzynarodowy współczynnik znormalizowany – INR. Chorzy powinni mieć książeczkę leczenia przeciwzakrzepowego, w której zapisywane są kolejne wartości INR. Książeczkę tę należy pokazywać przy każdej wizycie lekarzowi oraz farmaceucie w aptece, by mogli ocenić, czy przepisane leki nie będą nasilać lub osłabiać działania leków przeciwzakrzepowych.

Zmniejszenie INR poniżej 2.0 lub zwiększenie powyżej 4.0 wymaga powtórnego wykonania badania i jeśli wynik się powtarza, należy niezwłocznie porozumieć się z lekarzem prowadzącym. Badanie PT powinno być wykonane zawsze przed wzięciem kolejnej dawki leku, nigdy po niej. W przypadku nadmiernego krwawienia z nosa, błon śluzowych, z dróg moczowych czy dróg rodnych należy jak najszybciej porozumieć się z lekarzem prowadzącym. Leki przeciwzakrzepowe powinny być przyjmowane o stałej porze dnia. Nie wolno opuszczać dawek, samowolnie ich zwiększać lub zmniejszać.

Efekt działania doustnych antykoagulantów w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej trudno przewidzieć. Ponadto, wymagają one ciągłej kontroli laboratoryjnej i w niektórych stanach klinicznych nie wolno ich stosować. Heparyny drobnocząsteczkowe, które mają również udowodnioną skuteczność i można je stosować w warunkach pozaszpitalnych, stały się alternatywną metodą w profilaktyce i terapii zakrzepowo-zatorowej.
Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH)

Heparyny drobnocząsteczkowe są pochodnymi heparyny niefrakcjonowanej (UFH). Powstają w wyniku enzymatycznej lub chemicznej depolimeryzacji heparyny standardowej (niefrakcjonowanej). LMWH w kompleksie z antytrombiną III inaktywują głównie czynnik Xa oraz w niewielkim stopniu trombinę, stąd nie wymagają monitorowania za pomocą czasu APTT (activated partial thromboplastin time), który powinien mieścić się w granicach wartości referencyjnych.

Heparyny drobnocząsteczkowe działają bardzo szybko po podaniu (iniekcje podskórne). LMWH są usuwane z ustroju głównie przez nerki, stąd u chorych z niewydolnością nerek okres biologicznego półtrwania jest wydłużony.

Heparyny te – w mniejszym stopniu niż heparyna niefrakcjonowana
– wiążą się z makrofagami i komórkami śródbłonka (wydłuża się ich półokres trwania w osoczu), jak również z płytkami krwi, co zmniejsza ilość incydentów małopłytkowości poheparynowej (HIT – heparin induced thromocytopenia).

Najczęstsze i najgroźniejsze powikłania, jakie mogą wystąpić w trakcie podawania LMWH, to krwawienia (śródczaszkowe, śródgałkowe, z przewodu pokarmowego i in.). Rzadziej występujące powikłania to:
małopłytkowość poheparynowa HIT typu I i typu II. HIT typu I, postać nieimmunologiczna, nie wymaga przerwania leczenia. HIT typu II – immunologiczna postać małopłytkowości poheparywnowej – występuje u 1-5 proc. chorych przyjmujących heparynę, z tego ok. 1/3 rozwija zakrzepicę żylną. Małopłytkowość u tych chorych występuje po 5-10 dniach od początku stosowania heparyny (stąd konieczność kontroli liczby płytek krwi przez pewien czas), a 50 proc. spadek liczby płytek krwi stanowi podstawę do rozpoznania HIT II.

W trakcie leczenia LMWH może wystąpić również przejściowy wzrost aminotransferaz. Można też zaobserwować przejściowy wzrost LDH.

Skuteczność tych heparyn, łatwość podawania, możliwość przewidywania efektu działania od dawki leku, bez konieczności monitorowania laboratoryjnego sprawia, że mimo obarczenia pewnym ryzykiem działań ubocznych są one obecnie często stosowane w profilaktyce i leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej.