Leki przeciwpłytkowe w praktyce lekarskiej

Trombocyty pełnią ważną funkcję w procesie krzepnięcia krwi. Czasem jednak mogą pośrednio doprowadzić do groźnych dla zdrowia, a nawet życia, incydentów wieńcowych. W ich zapobieganiu pomocne są nowoczesne leki.

Powstanie zakrzepu na pękniętej blaszce miażdżycowej oraz aktywacja i agregacja (gromadzenie się) płytek krwi są częstą przyczyną ostrych zespołów wieńcowych (OZW), czyli zawału serca oraz niestabilnej dławicy piersiowej. Dlatego kluczową rolę w leczeniu tych niebezpiecznych dla chorego incydentów (oprócz leczenia inwazyjnego) odgrywa jak najwcześniejsze farmakologiczne zablokowanie funkcji trombocytów (płytek krwi). Leki przeciwpłytkowe stanowią także ważny element terapii w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca.

Obecnie możemy zahamować aktywność płytek krwi poprzez zablokowanie: aktywności cyklooksygenazy 1 (stosuje się kwas acetylosalicylowy), receptora P2Y12 (stosuje się klopidogrel, prasugrel, tikagrelor), receptora GP IIb/IIIa (stosuje się abciksimab, eptifibatyd, tirofiban).

Kwas acetylosalicylowy został zsyntetyzowany w 1897 r. przez niemieckiego chemika Felixa Hofmanna, a obecnie stanowi podstawę przewlekłej terapii stabilnej choroby niedokrwiennej serca. Natomiast inhibitory (powodujące spowolnienie reakcji) receptora GP IIb/IIIa stosowane są głównie w pracowniach hemodynamicznych oraz w oddziałach intensywnej opieki kardiologicznej.

Inhibitory receptora P2Y12
Grupą, która aktualnie jest przedmiotem największej liczby badań, są inhibitory receptora P2Y12. Wraz z kwasem acetylosalicylowym stanowią niezbędny element terapii ostrych zespołów wieńcowych. Stosowane są także (przez pewien czas) w podwójnej terapii przeciwpłytkowej nieodzownej w stabilnej chorobie wieńcowej leczonej przezskórną angioplastyką balonową z lub bez następczej implantacji stentu.

Powyższe leki spowalniają agregację płytek, wydłużają czas krwawienia oraz zmniejszają lepkość krwi. Na powierzchni trombocytów wyróżnia się trzy typy receptorów purynergicznych: P2X1, P2Y1 oraz P2Y12. W terapii znalazło zastosowanie blokowanie receptora P2Y12, którego pobudzenie doprowadza do agregacji płytek. Dodatkowo ten receptor wpływa na zmniejszenie produkcji tromboksanu TXA2 oraz jest czasem postrzegany jako pośredni inhibitor receptora GP IIb/IIIa. Leki, takie jak klopidogrel, wiążą się z receptorem P2Y12, modyfikują jego strukturę i w efekcie hamują proces agregacji płytek.
Wśród antagonistów receptora P2Y12 można wyróżnić inhibitory, które wiążą się z nim w sposób nieodwracalny (pochodne tienopirydyny: tiklopidyna, klopidogrel, prasugrel) lub odwracalny (analogi nukleozydowe: tikagrelor, kangrelor, elinogrel).

Skuteczne inhibitory
Najstarszym lekiem jest tiklopidyna. Niestety zaczyna działać dopiero od 2 do nawet 6 dni od podania, a dodatkowo chory musi przyjmować ją dwa razy dziennie (po 250 mg). Substancja ta może także powodować poważne działania niepożądane, jak np. agranulocytoza, aplazja szpiku, czy też zapalenie wątroby. Dlatego tiklopidyna została właściwie wyparta z rynku przez klopidogrel.

Klopidogrel jest pochodną drugiej generacji, która nieodwracalnie hamuje receptor P2Y12. Występuje w postaci proleku (substancji działającej dopiero wtedy, gdy ulegnie przemianom metabolicznym w organizmie). W celu szybkiego zahamowania agregacji płytek stosuje się dawki nasycające. Po przyjęciu 300 mg osłabienie krzepliwości następuje po 6 godz., natomiast jeśli zastosuje się 600 mg – efekt będzie o około 4 godz. szybszy. Później podaje się 75 mg klopidogrelu na dobę. Stan równowagi zostaje osiągnięty po około 3-7 dniach, czynność płytek zahamowana jest w około 40-60 proc. Natomiast zdolność do agregacji i czas krwawienia powracają do normy po około pięciu dniach od zaprzestania stosowania leku.

W badaniu CURRENT OASIS-7 udowodniono, że stosowanie dawki nasycającej 600 mg, następnie 150 mg przez 7 dni, a dopiero potem 75 mg na dobę znacznie redukuje ryzyko zakrzepicy, udaru czy zawału serca, a nawet zgonu, u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych leczeniu inwazyjnemu.

Warto przy okazji zwrócić uwagę, że w przypadku leczenia zawału serca z uniesieniem odcinka ST, Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zaleca stosowanie klopidogrelu przez 12 miesięcy, natomiast Narodowy Fundusz Zdrowia refunduje tylko miesięczną kurację tą substancją leczniczą. Co prawda na polskim rynku zarejestrowanych jest już 19 preparatów klopidogrelu, jednak wraz z tym nie doszło do istotnej obniżki cen tego leku.

Kłopoty z klopidogrelem
Klopidogrel nie jest jednak pozbawiony wad. Istotnym problemem jest występowanie oporności na ten lek. Nieodpowiednie zahamowanie aktywności płytek u pacjenta ze świeżo implantowanym stentem może prowadzić do zakrzepicy w tym stencie i – w efekcie – do zawału serca. Na zjawisko oporności składa się wiele problemów: m.in. opóźnienie wchłaniania z przewodu pokarmowego, zmienny metabolizm u chorego wynikający z różnej aktywności cytochromu P450, interakcje z innymi lekami czy uwarunkowana genetycznie wysoka aktywności płytek, którą trudno skutecznie zahamować.

Najgłośniejszy i najbardziej analizowany był problem osłabienia działania klopidogrelu przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej (IPP). Ponieważ kwas acetylosalicylowy i klopidogrel zwiększają ryzyko krwawienia, m.in. z przewodu pokarmowego, często stosuje się jednocześnie inhibitory pompy protonowej (które zapobiegają ewentualnemu krwawieniu). Ponieważ IPP są również metabolizowane przez cytochrom P450 uważa się, że na skutek jego hamowania dochodzi do osłabienia działania klopidogrelu. Na szczęście badania kliniczne nie wskazują jednoznacznie, że przekłada się to na wzrost ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak rozsądniej – w miarę możliwości i w razie konieczności – stosować inhibitor pompy protonowej, który nie jest metabolizowany przez cytochrom P450.

Prasugrel i tikagrelor
Trzecią i ostatnią dostępną w Polsce pochodną tienopirydyny jest prasugrel. Dawka nasycająca wynosi 60 mg, a podtrzymująca – 10 mg na dobę. Prasugrel, w przeciwieństwie do klopidogrelu, cechuje się jednoetapowym procesem aktywacji w wątrobie. Dzięki temu czynny metabolit powstaje szybciej i w większych stężeniach. Na polskim rynku dostępny jest tylko jeden preparat z tą substancją. Dlatego stosuje się go przede wszystkim u chorych opornych na klopidogrel. Ciekawe są wyniki badania TRITON TIMI-38. Wykazało ono, że prasugrel jest skuteczniejszy niż klopidogrel u osób poddawanych angioplastyce. Jednak ta skuteczność wiąże się ryzykiem wystąpienia krwawień, szczególnie u osób powyżej 75. roku życia, z niską masą ciała (mniej niż 60 kg) oraz u pacjentów po udarze mózgu lub TIA (przemijającym napadzie niedokrwiennym mózgu).

Na zakończenie warto wspomnieć o nowej generacji inhibitorów receptora P2Y12, które nie są pochodnymi tienopirydyny, lecz analogami nukleozydowymi. Pierwszy z nich – tikagrelor – został w grudniu 2010 roku zarejestrowany przez EMEA w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. W odróżnieniu od klopidogrelu i prasugrelu występuje on w postaci aktywnej. Dawka nasycająca wynosi 180 mg na dobę. Dawkę podtrzymującą (90 mg) podaje się dwa razy dziennie. Ponieważ jest to inhibtor odwracalny, aktywność płytek wraca do normy po kilkunastu godzinach od przyjęcia ostatniej dawki. Ponadto badanie PLATO wykazało wyższość tikagreloru nad klopidogrelem, bez istotnego wzrostu ryzyka krwawienia.

W zaawansowanych badaniach klinicznych są dwa inne odwracalne inhibitory receptora P2Y12. Kangrelor jest dostępny w postaci dożylnej, a elinogrel występuje zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej. Postać tych leków jest ważna, bo dotychczas stosowane leki przeciwpłytkowe dostępne są tylko w postaci tabletek. A ich podanie bywa czasem kłopotliwe – szczególnie u pacjentów nieprzytomnych, we wstrząsie kardiogennym lub wymiotujących.

Czas trwania terapii klopidogrelem w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym

Sytuacja kliniczna/Czas terapii

• Stabilna choroba wieńcowa leczona angioplastyką:
  • balonową/2-4 tygodnie
  • balonową (z użyciem balonu uwalniającego lek)/3 miesiące
  • z implantacją stentu metalowego (ang. bare metal stent, BMS)/4-6 tygodni
  • z implantacją stentu uwalniającego lek (ang. drug-eluting stent, DES)/12 miesięcy
• Ostry zespół wieńcowy leczony inwazyjnie/12 miesięcy
• Ostry zespół wieńcowy leczony zachowawczo/12 miesięcy