Leczenie RZS

Reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z najczęstszych chorób reumatologicznych. Występuje ono u około 1 proc. populacji. Nieleczone może doprowadzić do inwalidztwa, a nawet do przedwczesnej śmierci. Szacuje się, że chorzy z RZS żyją średnio o siedem lat krócej niż ogólna populacja.

Poszukiwanie i badanie nowych leków na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to jeden z prężniej rozwijających się działów farmakologii. Jednak znaczący przełom, jaki dokonał się w ostatnich latach w leczeniu RZS, skutkujący znacznym polepszeniem rokowania chorych, wynika nie tylko z wprowadzenia na rynek nowych leków (w tym najsłynniejszych terapii biologicznych), ale także z intensywniejszego stosowania leków znanych od dawna.
Chociaż w przypadku żadnego ze stosowanych leków nie możemy mówić o całkowitym wyleczeniu chorego, to jednak udaje się spowolnić lub nawet zatrzymać przebieg choroby, a także zdecydowanie zmniejszyć objawy oraz opóźnić wystąpienie groźnych powikłań narządowych. Niestety uzyskanie długotrwałej i całkowitej remisji, tj. braku postępu choroby przy niestosowaniu leczenia, udaje się jedynie w pojedynczych przypadkach.
Leki stosowane w terapii RZS dzieli się na cztery grupy: modyfikujące przebieg choroby, biologiczne, glikokortykosteroidy oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Leki modyfikujące
Ta grupa leków w literaturze określana jest z angielskiego jako DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs). Obecnie stanowi ona podstawę leczenia RZS. Przyjmuje się, że lek z tej grupy powinno się zastosować jak najwcześniej, optymalnie do trzech miesięcy od czasu wystąpienia objawów. W przypadku braku zadowalającej poprawy zwiększa się szybko (w ciągu kilku miesięcy) dawkę leku do dawki maksymalnej oraz dołącza się kolejny lek z tej grupy. Schemat taki określa się jako terapię step-up. Trwają obecnie badania nad innym schematem (tzw. terapią step-down), w którym leczenie rozpoczyna się od zastosowania kilku leków łącznie, aby z czasem, w miarę poprawy stanu chorego, zmniejszać dawki i odstawiać poszczególne leki.

Niezależnie od zastosowanego schematu, dzięki takiemu leczeniu u większości pacjentów udaje się uzyskać zdecydowaną poprawę stanu klinicznego i ustąpienie większości lub nawet wszystkich objawów. Najczęściej jednak chory wymaga leczenia podtrzymującego, gdyż po całkowitym odstawieniu leków objawy zazwyczaj nawracają.
Do leków modyfikujących przebieg choroby zaliczamy: metotreksat, leflunomid, sulfasalazynę i hydroksychlorochinę/chlorochinę, cyklosporynę, azatioprynę oraz sole złota.

Metotreksat
Ze względu na swoją wysoką skuteczność i stosunkowo małą toksyczność za lek pierwszego rzutu w leczeniu RZS uznawany jest metotreksat. Jest on antagonistą kwasu foliowego, ma działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne.
Leczenie zaczyna się od dawek niższych, jednak najlepsze rezultaty osiąga się przy stosowaniu dawek zbliżonych do maksymalnej, za którą uznaje się 25 mg/tydzień. W tej terapii zaleca się równoczesne stosowanie kwasu foliowego (w dawce 5-15 mg, raz w tygodniu), gdyż zmniejsza to istotnie liczbę działań niepożądanych.
U pacjentów skarżących się na zaburzenia żołądkowo‑jelitowe, które są najczęstszą przyczyną dyskontynuacji leczenia, można zalecić preparaty domięśniowe oraz preparat do iniekcji podskórnych, który ostatnio pojawił się na polskim rynku i jest dostępny nieodpłatnie w programie terapeutycznym NFZ. Lek przyjmuje się raz w tygodniu, dlatego stosowanie preparatów pozajelitowych nie jest szczególnie kłopotliwe. Z reguły zaleca się choremu tę samą dawkę, jaką przyjmował doustnie.

Leflunomid
Kolejnym lekiem o skuteczności i profilu bezpieczeństwa zbliżonym do metotreksatu jest leflunomid. Lek ten, poprzez blokowanie dehydrogenazy dihydroorotanowej – enzymu szlaku biosyntezy pirymidyn, powoduje zmniejszenie proliferacji aktywowanych limfocytów T. Może być on stosowany w monoterapii u osób z przeciwwskazaniami do przyjmowania metotreksatu lub łącznie z nim.

Największą wadą leku jest jego wysoka cena: miesięczny koszt leczenia wynosi około 500 zł, ale w najbliższym czasie prawdopodobnie zostanie wpisany na listę leków refundowanych.

Sulfasalazyna i hydroksychlorochina
W terapii RZS wciąż są stosowane starsze leki, takie jak sulfasalazyna i hydroksychlorochina/ chlorochina. Ich zaletą jest dość duży (choć nieco gorszy od metotreksatu) profil bezpieczeństwa, natomiast wadą mała skuteczność. Z tego względu leki te stosuje się głównie jako leczenie uzupełniające do metotreksatu lub leflunomidu. W monoterapii bywają skuteczne jedynie u chorych z bardzo niską aktywnością choroby.

W Polsce wciąż niedostępny jest preparat hydroksychlorochiny, dlatego chorzy zmuszeni są przyjmować chlorochinę, której stosowanie wiąże się ze znacznie większym ryzykiem powikłań okulistycznych.

Cyklosporyna
Jest to lek immunosupresyjny, coraz częściej stosowany w leczeniu RZS. Cyklosporyna jest inhibitorem kalcineuryny, a efekt jej działania wynika z hamowania aktywacji limfocytów Th CD4+.

Wadą leku jest częste występowanie działań niepożądanych przy stosowaniu dawek zbliżonych do maksymalnych. Z tego powodu cyklosporyna jest rzadko stosowana w monoterapii, natomiast chętnie wykorzystuje się ją do leczenia skojarzonego.

Azatiopryna
Jest to lek immunosupresyjny, rzadko stosowany ze względu na niską skuteczność w hamowaniu zapalenia stawów.

Sole złota
To pierwszy lek z grupy DMARD stosowany w leczeniu RZS. Mechanizm działania tego preparatu jest do dzisiaj nieznany. Sole złota charakteryzują się bardzo dużą skutecznością w leczeniu zapalenia stawów, jednak zostały wyparte przez nowsze preparaty z powodu częstych działań niepożądanych. Od kilku lat lek ten nie jest zarejestrowany w Polsce.

Leczenie biologiczne
To największa nowość w leczeniu RZS. Obecnie na polskim rynku jest dostępnych sześć preparatów, choć zapewne z każdym rokiem będą przybywać nowe. Wszystkie te leki, podobnie jak DMARD, wpływają na spowolnienie i łagodzenie procesu chorobowego. Niestety rzadko dają długotrwałe remisje, a objawy choroby najczęściej nawracają tuż po odstawieniu leczenia.

Do wspólnych cech tych leków należy dostępność jedynie w formie pozajelitowej oraz stosunkowo mała (tylko nieco większa od metotroksatu) toksyczność. Najczęstszym powikłaniem są reakcje uczuleniowe, a najgroźniejszym ryzyko reaktywacji zakażeń, w tym gruźlicy. Ze względu na ogromny koszt (roczna terapia to kilkadziesiąt tysięcy złotych), leczenie biologiczne zarezerwowane jest dla chorych z najbardziej agresywną postacią choroby.
Wszystkie leki biologiczne dzieli się, ze względu na mechanizm działania, na leki antycytokinowe oraz antylimfocytowe, tj. wpływające bezpośrednio na działanie i proliferację poszczególnych populacji limfocytów.

Leki antycytokinowe
Najczęściej stosowane leki antycytokinowe to leki blokujące TNFα. Na polskim rynku dostępne są trzy leki z tej grupy: infliksimab, etanercept, adalimumab.

Adalimumab i etanercept mogą być – w przeciwieństwie do infliksimabu – stosowane w monoterapii. Jednak największą skuteczność tych leków osiąga się w leczeniu skojarzonym, szczególnie z metotreksatem. Ponadto adalimumab, ze względu na swoją budowę, daje najmniej reakcji uczuleniowych. Najnowsze badania wykazały jednak, że żaden z tych preparatów w leczeniu nie ma znaczącej przewagi nad innymi, dlatego nie zaleca się – w przypadku braku skuteczności któregoś z preparatów ­– wymiennego stosowania ich. Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad dwoma kolejnymi preparatami z tej grupy: certolizumabem oraz golimumabem. Nie wydaje się jednak, aby miały one przewagę nad dotychczas stosowanymi.

Kolejny lek antycytokinowy to anakinra – antagonista receptora dla IL1β. Preparat ten został zarejestrowany kilka lat temu. Jest on jednak bardzo rzadko stosowany ze względu na małą skuteczność; został wyparty przez preparaty antyTNFα.

Niedawno na polskim rynku został zarejestrowany najnowszy lek antycytokinowy tocilizumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor dla interleukiny 6. Jest on podobnie skuteczny zarówno u chorych z nietolerancją metotreksatu (w monoterapii), po niepowodzeniu terapii tym lekiem, jak również lekami antyTNFα.

Leki antylimfocytowe
Do leków biologicznych, działających w mechanizmie „antylimfocytowym”, które są zarejestrowane w Polsce, należą: abatacept i rytuksymab.

Abatacept ma w swoim składzie cząsteczkę CTLA4, która wiąże się z błoną komórek prezentujących antygen i zapobiega w ten sposób aktywacji limfocytów T. Lek ten stanowi alternatywę w przypadku nieskuteczności leczenia lekami antyTNFα.

Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym wiążącym się z antygenem CD20, obecnym na limfocytach B, co powoduje ich deplecję. Jest on stosowany w ramach programu NFZ, w przypadku nieskuteczności leków antyTNFα.

Obecnie trwają badania nad dwoma kolejnymi preparatami działającymi w tym samym mechanizmie: ocrelizumabem oraz ofatumumabem. Preparaty te cechuje podobna skuteczność jak rytuksymab. Zmiana budowy przeciwciał nie wpłynęła jednak na najczęściej występujące powikłanie, jakim jest reakcja po wstrzyknięciu.

W badaniach klinicznych znajdują się leki wpływające na limfocyty B (poprzez blokowanie cytokin BLyS i APRIL) oraz ich receptory odpowiedzialne za późniejsze stadia dojrzewania tych komórek. Są to: belimumab, atacicept, briobacept. Wstępne badania nad całą tą grupą wskazują na jej mniejszą skuteczność w porównaniu z lekami antyCD20.

W tym miejscu warto również wspomnieć o trwających badaniach nad dwoma lekami niebiologicznymi: inhibitorem kinazy JAK-3 oraz tamatinibem, inhibitorem kinazy Syk. Wstępne wyniki ich stosowania są bardzo obiecujące.

Glikokortykosteroidy
Leki z tej grupy są od dawna stosowane w terapii RZS. Ich zaletą jest szybkie (już po kilku dniach) działanie, polegające na znoszeniu bólu i cech zapalenia stawów. Najnowsze badania wskazują, że poza skutecznym działaniem przeciwbólowym mają one również korzystny wpływ na przebieg choroby, podobnie jak DMARD. Jednak z uwagi na liczne działania niepożądane przy długotrwałym stosowaniu, dąży się do maksymalnej redukcji ich dawki i czasu ich stosowania.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Leki z tej grupy stanowiły kiedyś fundament leczenia RZS. Obecnie stosowane są jedynie jako leki objawowe, przeciwbólowe. Nie wpływają one w żaden sposób na przebieg choroby, ponadto dają wiele działań niepożądanych. Z tego powodu zalecane są w trybie doraźnym, a w przypadku konieczności długotrwałego stosowania preferowane jest dołączenie małej dawki glikokortykosteroidu.

Leki selektywnie blokujące COX2 nie spełniły pokładanych w nich nadziei. Chociaż wywoływały mniej działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, to niestety zwiększały ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Z tego powodu lekami pierwszego rzutu pozostały nieselektywne inhibitory COX.

tekst:
lek. Kinga Głogowska
prof. Witold Tłustochowicz
Klinika Chorób
Wewnętrznych i Reumatologii,
Wojskowy Instytut
Medyczny w Warszawie