Iwabradyna – nowa perspektywa terapii chorób sercowo-naczyniowych

Streszczenie
Wyniki badań wykazały, że podwyższona częstość rytmu serca, po uwzględnieniu innych klasycznych czynników ryzyka, pozostaje niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dotychczas dostępne metody zwalniania akcji serca wiążą się z wieloma różnymi działaniami ubocznymi. Iwabradyna jest pierwszym nowoczesnym lekiem wybiórczo hamującym prąd rozrusznikowy If w komórkach węzła zatokowego. Selektywny mechanizm jej działania stwarza nowe perspektywy w leczeniu choroby wieńcowej oraz innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego.
Słowa kluczowe: częstość akcji serca, czynnik ryzyka, choroba wieńcowa, hamowanie prądu If, iwabradyna

Abstract
The results of studies demonstrated that elevated heart rate is an independent risk factor for cardiovascular death irrespective of other classical risk factors. So far accessible methods of heart rate reduction are associated with various side effects. Ivabradine is the first modern drug selectively reducing heart rate by inhibiting If ion channels of the sinus node. Her selective mechanism of action introduces new perspectives in the treatment of coronary artery disease and other cardiovascular diseases.
Key words: heart rate, risk factor, coronary artery disease, If current inhibition, ivabradine

Wstęp
Od 2005 roku w Europie dostępny jest nowoczesny lek przeciwdławicowy, zsyntetyzowany w celu selektywnego zwalniania częstości rytmu serca (HR – heart rate) poprzez zablokowanie prądu If – iwabradyna. Lek ten nie wpływa na pozostałe funkcje mięśnia sercowego ani na ciśnienie tętnicze, czym wyróżnia się spośród innych preparatów o podobnym działaniu. Ponieważ nie ma istotnych działań niepożądanych, stanowi skuteczną i bezpieczną alternatywę dla beta-adrenolityków (zwłaszcza u osób nietolerujących tych leków), może być również ich wartościowym partnerem.

Prąd If i skutki jego zahamowania
Iwabradyna jest pierwszym i jedynym dostępnym reprezentantem nowej klasy leków wybiórczo zwalniających akcję serca. Mechanizm jej działania opiera się na selektywnym i specyficznym hamowaniu prądu jonowego If w komórkach węzła zatokowego [1]. Komórki te, zwane również komórkami rozrusznikowymi, mogą spontanicznie wytwarzać potencjały czynnościowe i są fizjologicznym rozrusznikiem serca. W mechanizmie ich automatyzmu uczestniczą cztery typy kanałów błonowych i płynące przez nie prądy jonowe, w tym prąd rozrusznikowy If płynący przez kanał f (rycina 1). Jego obecność potwierdzono jedynie w sercu, w niektórych okolicach mózgu i w siatkówce oka. Blokowanie tego kanału powoduje zwolnienie czynności węzła zatokowego, a co za tym idzie, czynności całego serca.

Rycina 1. Regulacja automatyzmu węzła zatokowego [1]

Iwabradyna jest selektywnym antagonistą kanału If, co oznacza, że w klinicznie osiąganych stężeniach działa jedynie na ten prąd jonowy. W zalecanych dawkach (5 mg dwa razy na dobę do rozpoczęcia terapii; 7,5 mg dwa razy na dobę do jej kontynuowania) zwalnia czynność serca zarówno w spoczynku, jak i w czasie wysiłku średnio o około 10 na minutę, a jej siła blokowania If rośnie wraz z częstością rytmu serca – im wyższe HR przed rozpoczęciem leczenia, tym większy efekt terapeutyczny [2]. Pomimo całkowitego zablokowania kanałów If, lek ten jedynie częściowo zwalnia akcję serca, gdyż prąd If stanowi tylko jeden z mechanizmów odpowiedzialnych za wytwarzanie pobudzeń w sercu. Iwabradyna nie wpływa na inne parametry pracy serca ani na ciś­nienie tętnicze krwi.

Iwabradyna na tle innych leków zwalniających częstość rytmu serca
Stosowane dotychczas leki zmniejszające częstość akcji serca niosą ze sobą wiele ograniczeń i działań niepożądanych. Większość tych leków (werapamil, diltiazem, digoksyna, amiodaron) powinna być stosowana jedynie w ściśle określonych wskazaniach. Beta-adrenolityki, będące najbardziej uniwersalnymi lekami o takim działaniu, również nie są tolerowane przez wszystkich chorych, u których pożądane jest osiągnięcie niskiej spoczynkowej częstości pracy serca. Dodatkowo, w porównaniu z beta-adrenolitykami iwabradyna odznacza się lepszym profilem hemodynamicznym – nie ogranicza wysiłkowego wzrostu kurczliwości lewej komory i przepływu wieńcowego, zachowuje wysiłkowy spadek oporu wieńcowego i rozkurcz tętnic nasierdziowych [3]. Z powyżej podanych powodów stanowi ona interesującą alternatywę dla dotychczas dostępnych leków.

Znaczenie kliniczne spoczynkowej częstości rytmu serca
Pomimo wielu dowodów wskazujących na związek pomiędzy przyspieszoną spoczynkową częstością akcji serca a miażdżycą i incydentami sercowo-naczyniowymi, znaczenie kliniczne HR jest nadal niedoceniane. Liczne badania epidemiologiczne (w tym Framingham Heart Study), które objęły łącznie 30 tysięcy osób, wykazały w obserwacji odległej (5-36 lat), że wzrost spoczynkowego HR powyżej 84/min wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością [4]. Udowodniono również, że zwiększona częstość akcji serca stanowi czynnik ryzyka choroby wieńcowej, nagłej śmierci sercowej i śmiertelności sercowo-naczyniowej niezależny od innych czynników, takich jak: ciśnienie krwi, poziom cholesterolu, masa ciała, palenie papierosów, cukrzyca czy przerost mięśnia lewej komory.

W badaniu BEAUTIFUL (szerzej omówionym w dalszej części artykułu) po raz pierwszy dowiedziono prospektywnie, że częstość rytmu serca jest niezwykle ważnym czynnikiem rokowniczym. U chorych z HR równym lub przekraczającym 70/min prawdopodobieństwo wystąpienia wszystkich badanych incydentów klinicznych w ciągu dwóch lat było istotnie większe niż u osób z mniejszą częstością rytmu serca. Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych było większe o 34 proc., hospitalizacji z powodu zawału serca o 46 proc., a z powodu niewydolności serca o 53 proc. Wykazano więc prospektywnie, że częstość akcji serca rzeczywiście jest niezwykle ważnym czynnikiem rokowniczym.
Wiele teorii próbuje wytłumaczyć związek pomiędzy wzrostem HR a ryzykiem sercowo‑naczyniowym. Niewątpliwie obniżenie częstości rytmu serca wiąże się z szeregiem korzyści (patrz obok). Jak wiadomo, częstość rytmu serca jest kluczowym determinantem zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Nawet przy braku zmian w tętnicach wieńcowych wzrost częstości rytmu serca może powodować niedokrwienie mięśnia sercowego. Redukcja HR poprzez wydłużenie czasu rozkurczu powoduje wzrost przepływu wieńcowego i obniżenie progu niedokrwienia. Obniżając HR uzyskujemy także efekt przeciwmiażdżycowy pośrednio poprzez wpływ na śródbłonek naczyniowy oraz protekcję blaszki miażdżycowej, jak również podwyższenie progu migotania komór.

Zasadność leczenia mającego na celu obniżenie częstości akcji serca podkreślono w najnowszej wersji europejskich wytycznych postępowania w stabilnej chorobie wieńcowej [5].

Iwabradyna w świetle EBM i w wytycznych postępowania w chorobie wieńcowej
Wprowadzenie iwabradyny na rynek było poprzedzone zakrojonymi na szeroką skalę programami badawczymi z udziałem ponad 3500 pacjentów. Wykazały one, że ten innowacyjny lek jest skutecznym preparatem obniżającym wybiórczo akcję serca i istotnie zmniejsza liczbę bólów dławicowych oraz poprawia tolerancję wysiłku u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Przeciwdławicowa skuteczność iwabradyny w przeprowadzonych badaniach była porównywalna z efektem działania atenololu oraz amlodypiny.

Obok zmniejszania o około 70 proc. częstości występowania dolegliwości stenokardialnych iwabradyna wpływa korzystnie na incydenty wieńcowe. Zostało to udokumentowane w opublikowanym niedawno badaniu BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the IF inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction) [6]. Chociaż w całej badanej populacji dodanie iwabradyny, w porównaniu z dodaniem placebo, do rutynowo stosowanych leków nie zmniejszyło ryzyka ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych, to zastosowanie iwabradyny przyniosło oczekiwane rezultaty (zmniejszenie ryzyka zawału serca, niestabilnej choroby wieńcowej oraz rewaskularyzacji) w podgrupie pacjentów z wyjściową częstością akcji serca równą lub większą niż 70/min. Z jednej strony rozczarowuje brak istotnych statystycznie różnic w obrębie pierwszorzędowych punktów końcowych badania BEAUTIFUL, z drugiej jednak – w świetle powyżej przedstawionych danych o istotności klinicznej podwyższonej częstości akcji serca – szczególnego znaczenia nabierają wyniki uzyskane w podgrupie o szybszej częstości rytmu. Wynika to z faktu, że właśnie tę podgrupę można uznać za populację, która najbardziej skorzysta z leczenia iwabradyną. W tym kontekście lek jest skuteczny w zakresie ograniczania potrzeby rewaskularyzacji, ale przede wszystkim częstości występowania zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej. Stawia to iwabradynę w szczególnej pozycji wśród leków przeciwdławicowych – staje się ona jedynym, obok beta-adrenolityków, lekiem, który wykazuje działanie prewencyjne wobec twardego punktu końcowego (zawał mięśnia sercowego) w podgrupie pacjentów z upośledzoną funkcją lewej komory i częstością rytmu serca równą lub większą niż 70/min.

W czasie ostatniego kongresu Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zaprezentowano nowe analizy danych z badania BEAUTIFUL – tym razem w podgrupie chorych z dolegliwościami dławicowymi. Dołączenie im iwabradyny spowodowało 24-proc. redukcję łącznego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu zawału serca lub niewydolności serca. Iwabradyna zmniejszała też ryzyko zawału serca w tej podgrupie chorych o 42 proc. Szczególne korzyści odnieśli pacjenci z dolegliwościami dławicowymi oraz częstością rytmu serca równą lub większą od 70/min. Iwabradyna u tych chorych redukowała ryzyko zawału serca o 73 proc. [7].
Badanie BEAUTIFUL stanowi więc kolejny dowód na korzyści ze stosowania iwabradyny, nie tylko jako leku zmniejszającego dolegliwości, ale także zmniejszającego ryzyko incydentów wieńcowych w wybranych grupach chorych.

Badania kliniczne potwierdziły także bezpieczeństwo i dobrą tolerancję leku – odsetek poważnych działań niepożądanych w grupie przyjmującej iwabradynę był porównywalny z grupą placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym (obserwowanym u około 15 proc. przyjmujących lek) są zjawiska świetlne opisywane jako przemijające wrażenie widzenia silnego światła lub tymczasowa jasność w polu widzenia. Zazwyczaj są one wywołane przez nagłe zmiany natężenia światła i mogą wystąpić w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. Również często pacjenci zgłaszają nieostre widzenie. Do innych często występujących działań niepożądanych należy bradykardia (około 3 proc., szczególnie w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia), nieregularne bicie serca, bóle głowy (zwykle w pierwszym miesiącu leczenia) i zawroty głowy. Odsetek chorych, którzy przerwali stosowanie leku z powodu zbyt wolnej pracy serca w badaniu BEAUTIFUL, wynosił poniżej 1 proc. Ciężka bradykardia zdarza się sporadycznie (0,5 proc.), gdyż HR zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny do dawek 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy większych dawkach zmniejszenie częstości rytmu serca nie jest proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu – obserwuje się tendencję do występowania plateau.

Pierwotnym wskazaniem do stosowania iwabradyny było leczenie objawowe stabilnej dławicy piersiowej u pacjentów z rytmem zatokowym i przeciwwskazaniami do stosowania lub nietolerancją beta-adrenolityków. Takie zalecenia odnośnie do stosowania iwabradyny znajdują się w ostatnich, opublikowanych w 2006 roku, wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących postępowania w stabilnej dławicy piersiowej [5].

Po opublikowaniu wyników badań BEAUTIFUL i ASSOCIATE [8] w 2009 roku Europejska Agencja ds. Leków zaakceptowała rozszerzenie wskazań dla iwabradyny. Poza alternatywą dla beta-adrenolityków w przypadku ich nietolerancji lub przeciwwskazań do ich stosowania iwabradyna może być podawana w połączeniu z lekami beta-adrenolitycznymi u chorych ze stabilną chorobą wieńcową, rytmem zatokowym, którzy nie uzyskują kontroli w zakresie objawów dławicy, pomimo stosowania optymalnej dawki beta-adrenolityku, i u których częstość rytmu serca jest większa niż 60/min. Wydaje się szczególnie ważną opcją terapeutyczną w kilku grupach pacjentów z chorobą wieńcową: u osób przyjmujących agonistów receptorów beta-adrenergicznych z następową tachykardią, u pacjentów, u których stosowanie beta-adrenolityków może się wiązać z ryzykiem zaostrzenia skurczu oskrzeli lub chromania przestankowego, u mężczyzn w średnim wieku, u których szczególnie dotkliwe są potencjalne zaburzenia funkcji seksualnych po zastosowaniu beta-adrenolityków oraz u starszych pacjentów z zaburzeniami przewodzenia. Także pacjenci z HR > 60/min, wymagający dalszej kontroli dławicy pomimo optymalnej dawki beta-adrenolityku, mogą skorzystać z dołączenia iwabradyny.

Zgodnie z polskimi danymi z badania RECENT [9], niemal 90 proc. pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową ma HR > 60/min niezależnie od przyjmowania leków beta-adrenolitycznych. Inne dane z badania RECENT mówią o niemal 60 proc. chorych odczuwających bóle dławicowe w ciągu ostatnich trzech miesięcy mimo stosowanego leczenia. Jedną z przyczyn takiego stanu rzeczy może być niemożność stosowania beta-adrenolityków w docelowych dawkach z uwagi na działania niepożądane lub zaostrzenie przebiegu chorób towarzyszących. Zarówno polskie (RECENT), jak i europejskie (Euro Hart Survey) [10] dane epidemiologiczne określają średnią dawkę stosowanych leków beta-adrenolitycznych na połowę lub mniej ich dawki docelowej. Nowe wskazanie iwabradyny, oparte na wynikach dużych badań klinicznych, daje szansę na skuteczną terapię tych chorych.

Podsumowanie
Podwyższona spoczynkowa częstość rytmu serca stanowi istotny czynnik ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jej znaczenie można porównać do roli podwyższonego stężenia cholesterolu czy podwyższonego ciśnienia tętniczego krwi. Dane z badań potwierdzają, że działanie ukierunkowane na obniżanie częstości rytmu serca zmniejsza liczbę zdarzeń sercowo-naczyniowych w przyszłości. Iwabradyna jest pierwszym nowoczesnym lekiem selektywnie zwalniającym częstość rytmu serca, a jej zastosowanie staje się nową, obiecującą metodą leczniczą w kardiologii.

tekst:
dr Barbara Chybowska
Katedra i Klinika Kardiologii,
Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Wewnętrznych II Wydziału Lekarskiego
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik katedry:
prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz
III Klinika Chorób Wewnętrznych
i Kardiologii II Wydziału Lekarskiego
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik kliniki:
prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

#Korzyści wynikające z obniżenia częstości rytmu serca:
• spadek zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen
• wzrost przepływu wieńcowego poprzez wydłużenie fazy rozkurczu
• podwyższenie progu migotania komór
• pośredni efekt przeciwmiażdżycowy – wpływ na śródbłonek naczyniowy, protekcja blaszki miażdżycowej
• wpływ na równowagę układu autonomicznego

#Piśmiennictwo
1. Difrancesco D., Camm J.: Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004; 64: 1757-1765.
2. Borer J., Fox K., Jaillon P. et al.: Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I (f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003; 107: 817-823.
3. Simon L., Ghaleh B., Puybasset L. et al.: Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 275: 659-666.
4. Kannel W., Kannel C., Paffenbarger R. et al.: Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am. Heart. J. 1987; 113: 1489-1494.
5. Fox K., Garcia M., Ardissino D. et al.: Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG): Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J. 2006; 27: 1341-1381.
6. Fox K., Ford I., Steg P. et al: Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 807-816.
7. Fox K. et al.: Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial, European Heart Journal 2009, doi: 10.1093/eurheartj/ehp358.
8. Tardif J.-C. et al.: ASSOCIATE study investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving β-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009; 30: 540-548.
9. Banasiak W. et al.: Pharmacotherapy in patients with stable artery disease treated on an outpatient basis in Poland. Results if the multicentre RECENT study. Kardiologia Polska 2008; 66: 642-649.
10. Caroline A. Daly et al.: The initial management of stable angina in Europe, from the Euro Heart Survey. A description of pharmacological management and revascularization strategies initiated within the first month of presentation to a cardiologist in the Euro Heart Survey of Stable Angina, European Heart Journal (2005) 26, 1011-1022.