Insulinoterapia w cukrzycy typu 2

Cukrzyca typu 2 jest przewlekłą chorobą doprowadzającą do rozwoju powikłań w obrębie układu krążenia, narządu wzroku, nerek, układu nerwowego. Uważa się, że przyczyną choroby jest postępująca dysfunkcja komórek beta, przy istniejącej insulinooporności.

Oszacowano, że w momencie diagnozy cukrzycy typu 2 nie funkcjonuje aż 50 proc. komórek beta, a co roku kolejne 4 proc. przestaje wydzielać insulinę. Aby osiągnąć cele terapeutyczne i zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań, konieczne jest więc stałe zwiększanie intensywności leczenia.

Kiedy włączyć insulinę?
Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD), leczenie cukrzycy typu 2 rozpoczynamy od modyfikacji diety i zwiększenia aktywności fizycznej chorego. Jednocześnie wprowadzamy leczenie metforminą lub – w niektórych przypadkach – pochodnymi sulfonylomocznika. Wspólne wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) zalecają metforminę jako lek pierwszego rzutu, bez względu na masę ciała pacjenta.

Nowością w zaleceniach PTD oraz ADA/EASD było wprowadzenie insuliny jako drugiego etapu terapii w przypadku nieskuteczności leczenia metforminą. Dotychczas wprowadzenie insulinoterapii było zalecane dopiero wtedy, gdy nieskuteczna okazywała się terapia złożona z leków doustnych należących do różnych grup. Dawki leków doustnych były stopniowo zwiększane, co opóźniało rozpoczęcie insulinoterapii; była ona włączana po 10-15 latach od rozpoznania choroby. Takie postępowanie narażało pacjentów na wieloletnią niekontrolowaną hiperglikemię.

Często przyczyną późnego włączenia insuliny do leczenia są obawy pacjentów. Boją się oni wstrzyknięć, konieczności częstego monitorowania glikemii, wzrostu masy ciała. Rozpoczęcie insulinoterapii jest dla nich oznaką zaawansowania choroby i znacznego pogorszenia stanu zdrowia. Tymczasem znamienne jest to, że gdy już rozpoczną insulinoterapię, deklarują znaczną poprawę jakości życia i zadowolenie z terapii.

Trochę historii
Początki insulinoterapii sięgają roku 1922. Wtedy po raz pierwszy podano insulinę pacjentowi chorującemu na cukrzycę typu 1. Było to przełomowe wydarzenie w historii medycyny. Pozwoliło na uratowanie pacjentów, których średni czas przeżycia przed wprowadzeniem insulinoterapii wynosił około 12 miesięcy.

Leczenie insuliną pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 upowszechniło się po opublikowaniu wyników badania UKPDS. Wykazało ono, że intensywne leczenie ukierunkowane na osiągnięcie celów terapeutycznych istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań. Redukcja stężenia hemoglobiny glikowanej o 1 proc. zmniejszała ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek powikłania cukrzycowego o 21 proc. Powszechne zastosowanie insuliny stało się również możliwe dzięki zaangażowaniu inżynierii genetycznej i przemysłowej produkcji insuliny ludzkiej.

Insulinoterapia w cukrzycy typu 2
Wskazania do zastosowania insuliny możemy podzielić na okresowe i przewlekłe. Wykazano, że okresowe zastosowanie insulinoterapii na początku choroby powoduje poprawę funkcjonowania komórek beta, co jest kluczowe dla osiągnięcia zadowalającego wyrównania metabolicznego. Potwierdziły to wyniki badania przeprowadzonego przez Wen i wsp. Wzięło w nim udział 84 pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2, u których przez dwa tygodnie stosowano ciągły podskórny wlew insuliny. Zgodnie z zaleceniami PTD, wskazaniem do zastosowania insulinoterapii jest stężenie glukozy przekraczające 300 mg/dl w momencie rozpoznania.

Innymi wskazaniami do okresowego zastosowania insuliny są: sytuacje stresowe, operacje, urazy, infekcja, ciąża, zawał mięśnia sercowego.

Zastosowanie insuliny na stałe jest konieczne u pacjentów z ketonurią, utratą masy ciała, objawami hiperglikemii, z niezadowalającą kontrolą metaboliczną mimo stosowania leków doustnych w maksymalnych dawkach. Wytyczne ADA zalecają zastosowanie insulinoterapii po dwu-, trzymiesięcznej próbie leczenia lekami doustnymi, jeśli wartość hemoglobiny glikowanej przekracza 7 proc.

Rozpoczynanie leczenia insuliną
Początkową formą insulinoterapii, zalecaną przez PTD, ADA i EASD, jest jedno wstrzyknięcie insuliny o przedłużonym działaniu (NPH) przed snem w przypadku hiperglikemii na czczo, lub w godzinach porannych, kiedy problemem jest hiperglikemia występująca w ciągu dnia. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,2 jednostki na kilogram masy ciała lub 10 jednostek. Następnie dopasowuje się dawkę, aby osiągnąć zadowalające stężenie glukozy na czczo. Możemy zalecić pacjentowi modyfikację dawkowania lub przeprowadzać to podczas kolejnych wizyt kontrolnych.

Pozostawiając stosowaną już terapię pochodnymi sulfonylomocznika lub/i metforminą bez zmian, możemy zastosować mniejszą dawkę insuliny. Insulina podawana wieczorem ogranicza uwalnianie glukozy z wątroby, powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny i pozostawanie jej w ziarnistościach komórek beta. Dzięki temu obserwujemy skuteczniejsze działanie pochodnych sulfonylomocznika w ciągu dnia. Wykazano, że dodając insulinę do leków doustnych w celu osiągnięcia zalecanego wyrównania metabolicznego (HbA1c < 7 proc.) wystarczająca jest jej dawka wynosząca zaledwie 0,2 j./kg masy ciała. Należy jednak pamiętać o tym, że jednoczesne stosowanie insuliny i pochodnych sulfonylomocznika powoduje wyższe ryzyko hipoglikemii i przyrostu masy ciała.

Ta metoda leczenia często jest traktowana jako wstęp do bardziej intensywnej insulinoterapii. Zastosowanie jednego wieczornego wstrzyknięcia, które pacjent wykonuje przed snem, w komfortowych warunkach, wpływa na akceptację insulinoterapii.

Alternatywą dla insuliny ludzkiej o przedłużonym działaniu jest zastosowanie długodziałających analogów insuliny ludzkiej. Przeszkodą w ich stosowaniu w Polsce może być wysoka cena wynikająca z braku refundacji. Jak dotąd nie udowodniono przewagi stosowania analogów w porównaniu do insulin o przedłużonym działaniu w zakresie wyrównania metabolicznego. Korzyści z ich zastosowania to mniejsza liczba epizodów nocnej hipoglikemii oraz nieznacznie mniejszy przyrost masy ciała.

Zaletami tego modelu terapii są: stosunkowo niewielka liczba hipoglikemii, minimalna liczba iniekcji, największy complince oraz poprawa deklarowanej przez pacjentów jakości życia.

Zastosowanie insuliny o przedłużonym działaniu w pojedynczym wstrzyknięciu pozwala u większości pacjentów z cukrzycą typu 2 z wyjściową HbA1c pomiędzy 7,5 a 10 proc. na osiągnięcie zalecanej wartości poniżej 7 proc. Natomiast w innym badaniu, po sześciu miesiącach od rozpoczęcia insulinoterapii, ponad 70 proc. pacjentów miało hemoglobinę glikowaną powyżej 7,5 proc., a po roku tylko około 20 proc. chorych osiągnęło zalecany poziom wyrównania. Wskazuje to na pewne ograniczenia tej formy leczenia, szczególnie u pacjentów z wysokimi stężeniami hemoglobiny glikowanej i długo trwającą cukrzycą.

Intensyfikacja leczenia insuliną
Następnym krokiem w insulinoterapii jest zastosowanie mieszanek insulin w dwóch wstrzyknięciach na dobę. PTD zaleca zastosowanie mieszanek insulinowych, jeżeli zapotrzebowanie na insulinę przekracza 40 j./dobę. W tym schemacie leczenia zaleca się odstawienie leków zwiększających wydzielanie insuliny. Insulinę stosuje się przed śniadaniem i kolacją, a rodzaj mieszanki dopasowuje do dobowego profilu glikemii.

Z reguły dawka podawana przed śniadaniem jest wyższa. Jednak u części pacjentów należy stosować wysokie dawki insuliny przed kolacją, aby zahamować uwalnianie glukozy przez wątrobę w warunkach nocnych. Stosując ten schemat leczenia, należy pamiętać o konieczności regularnego spożywania posiłków.

Zgodnie z wytycznymi PTD, gdy dobowe zapotrzebowanie na insulinę przekracza 60 j./dobę, powinniśmy zastosować intensywną insulinoterapię, czyli insulinę krótkodziałającą przed głównymi posiłkami oraz insulinę o przedłużonym działaniu przed snem. Taką formę terapii stosujemy również na początku choroby, podając nawet niewielkie dawki insuliny przed posiłkami. Według niektórych źródeł, również rozpoczynając insulinoterapię u pacjentów z wieloletnią cukrzycą, powinniśmy zastosować wielokrotne wstrzyknięcia. Dopiero po ustabilizowaniu się zapotrzebowania na insulinę włączamy mieszanki.

Podobnie jak w przypadku analogów długodziałających, zastosowanie analogów krótkodziałających w miejsce klasycznej insuliny krótkodziałającej w grupie pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 nie przynosi spodziewanych korzyści. Nie powoduje bowiem znamiennie większej redukcji HbA1c ani mniejszej liczby hipoglikemii.

Efekty niepożądane
Do efektów niepożądanych insulinoterapii zaliczamy wzrost masy ciała i hipoglikemię (szczególnie w przypadku intensywnej insulinoterapii). Częstość epizodów hipoglikemii w grupie pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2 jest istotnie mniejsza niż w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1. Należy pamiętać, że intensyfikacja leczenia wiąże się ze wzrostem ryzyka hipoglikemii. Najczęstsze przyczyny hipoglikemii to zastosowanie zbyt dużej dawki insuliny, wysiłek fizyczny, podanie insuliny i niezjedzenie posiłku.

Częstość hipoglikemii w przypadku insuliny o przedłużonym działaniu jest istotnie mniejsza niż w przypadku zastosowania mieszanki insulinowej lub insuliny krótkodziałającej podawanej przed posiłkami.

Podobnie jest ze wzrostem masy ciała. W grupie pacjentów stosujących insulinę o przedłużonym działaniu przyrost masy ciała jest mniejszy niż w grupie chorych otrzymujących mieszankę i tych, którzy stosują insulinę krótkodziałającą przed posiłkami. Jedną z metod zapobiegania wzrostowi masy ciała jest stosowanie metforminy.

Należy również pamiętać, że włączenie insulinoterapii może znacząco wpłynąć na zdolność do pracy (zawodowi kierowcy, praca w trybie zmianowym). Dlatego przed zastosowaniem insuliny należy zebrać dokładny wywiad i dopasować schemat leczenia do warunków pracy.

Porównując trzy modele insulinoterapii, wydaje się, że najwłaściwsze jest rozpoczynanie terapii od pojedynczego wstrzyknięcia insuliny o przedłużonym działaniu dodawanego do już stosowanego leczenia. Ten model powoduje stosunkowo niewiele epizodów hipoglikemii, a także w najmniejszym stopniu wpływa na masę ciała pacjenta. Trzeba jednak pamiętać o konieczności intensyfikacji leczenia w przypadku nieosiągnięcia zamierzonych celów terapeutycznych.

Rodzaj insuliny i czas działania

Szybkodziałające analogi insuliny ludzkiej / 3-5 godzin
Lispro (Humalog) Aspart (NovoRapid)

insuliny krótkodziałające / 3-6 godzin
Actrapid
Humulin R
Gensulin R
Polhumin R

insuliny o przedłużonym działaniu (izofanowe, NPH) / 10-16 godzin
Gensulin N
Hunulin N
Insulatard
Polhumin N

Długodziałające, bezszczytowe analogi insuliny ludzkiej
glargina (Lantus) / 20-24 godzin
detemir (Levemir) / 18-24 godzin