Chemioterapia paliatywna raka jelita grubego

Chemioterapia paliatywna raka jelita grubego


Osiągnięcia biologii molekularnej i wprowadzenie nowych leków do leczenia raka jelita grubego dają możliwość wydłużenia życia chorych i poprawę jego jakości.

W ostatniej dekadzie leczenie systemowe raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania klinicznego uległo znacznej ewolucji. Wprowadzono nowe leki cytotoksyczne, takie jak oksaliplatyna, irynotekan i kapecytabina, a także, co istotne, leki ukierunkowane na molekularne cele w komórce nowotworowej. Przykładem terapii celowanej raka jelita grubego jest stosowanie bewacyzumabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF), w skojarzeniu z chemioterapią paliatywną. Innym celem molekularnym w komórkach raka jelita grubego stał się w ostatnich latach receptor czynnika wzrostu naskórka (epidermal growth factor receptor, EGFR).

Standardowe postępowanie
Kwalifikacja chorego na raka jelita grubego do chemioterapii paliatywnej wymaga oceny jego stanu sprawności (w oparciu o standardowe skale), wykonania badań obrazowych (zwykle w oparciu o badania tomografii komputerowej), oceny parametrów morfologii krwi, wydolności wątroby, nerek i mięśnia sercowego (EKG, echo serca). Wyznaczenie celów leczenia wymaga dyskusji z chorym, rzeczowego przedstawienia możliwych opcji terapeutycznych, zapoznania pacjenta z założeniami terapii i potencjalnymi działaniami niepożądanymi leków cytotoksycznych.

U większości chorych (około 85 proc.) standardowym postępowaniem jest stosowanie wielolekowej chemioterapii paliatywnej z zastosowaniem tzw. dubletów, tj. dwóch leków cytotoksycznych w skojarzeniu (np. oksaliplatyny lub irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną lub fluorouracylem). U pozostałych około 15 proc. chorych stosowane jest leczenie jednym z cytostatyków w monoterapii. Odpowiedź na leczenie (polegającą na istotnym zmniejszeniu wymiarów zmian przerzutowych) obserwuje się u około 30-50 proc. leczonych chorych, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosi około 7-9 miesięcy, mediana czasu całkowitego przeżycia – około 17-20 miesięcy. Wybór schematu I linii opiera się na ocenie profilu działań niepożądanych, związanych z danym programem leczenia. Długość terapii i moment jej rozpoczęcia wciąż jest przedmiotem pewnych kontrowersji, najczęściej jednak przyjmuje się, iż leczenie powinno być prowadzone do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowanej toksyczności. Prowadzenie chemioterapii paliatywnej wymaga monitorowania działań niepożądanych terapii cytotoksycznej i wykonywania kontrolnych badań obrazowych celem oceny odpowiedzi na leczenie. Pacjent powinien być poinformowany o postępowaniu w sytuacji wystąpienia działań niepożądanych i możliwościach stosowania leczenia wspomagającego i objawowego. Po wystąpieniu progresji choroby u większości chorych możliwe jest zastosowanie II linii chemioterapii paliatywnej, najczęściej wybierany jest dublet alternatywny w stosunku do leczenia I linii.

Terapia antyangiogenna
Klasyczne leczenie cytotoksyczne może być stosowane w skojarzeniu z lekami celowanymi, ukierunkowanymi na molekularne mechanizmy rozwoju guza nowotworowego. Jednym z celów molekularnych terapii celowanej raka jelita grubego jest proces angiogenezy, tj. tworzenia patologicznego unaczynienia w guzie nowotworowym. Główną rolę w procesie angiogenezy w przebiegu nowotworów złośliwych odgrywa VEGF. Humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko VEGF jest bewacyzumab. Mechanizm działania tego leku polega na wiązaniu VEGF i eliminacji tego czynnika wzrostu z osocza krwi, co prowadzi m.in. do normalizacji nieprawidłowych, patologicznych naczyń krwionośnych, oraz zmniejszeniu wartości ciśnienia śródmiąższowego w guzie nowotworowym i w efekcie – poprawy penetracji leków cytotoksycznych do guza.

Normalizacja naczyń krwionośnych w guzie może stworzyć tzw. okno terapeutyczne, tj. przedział czasu, w którym możliwe jest skuteczne zastosowanie chemioterapii, a także – prawdopodobnie – radioterapii. Nadzieje wiązane z terapią antyangiogenną zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych II i III fazy, w których udokumentowano, iż dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii paliatywnej chorych na raka jelita grubego w stadium uogólnienia choroby wiąże się z poprawą odsetka odpowiedzi na leczenie oraz istotnym wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od progresji i czasu całkowitego przeżycia chorych. Aktualnie prowadzone są badania oceniające wartość stosowania bewacyzumabu w leczeniu podtrzymującym, alternatywnie do stosowania długiej, wyczerpującej chorych chemioterapii, a także nad stosowaniem tego leku po wystąpieniu progresji choroby, w skojarzeniu z alternatywnymi schematami chemioterapii. Jak dotąd nie wprowadzono do praktyki klinicznej żadnych czynników predykcyjnych determinujących uzyskanie odpowiedzi na leczenie bewacyzumabem. Należy dodać, iż zastosowanie tego leku w Polsce w terapii danego chorego wymaga wyrażenia zgody przez NFZ na refundację kosztów leczenia w oparciu o wniosek z ośrodka prowadzącego terapię (promesa).

Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR
Mechanizm działania przeciwciał monoklonalnych przeciwko EGFR jest złożony. Cetuksymab i panitumumab wiążą się specyficznie z zewnątrzkomórkową domeną EGFR, uniemożliwiając związanie się EGF i TGF-β z receptorem i w konsekwencji zapobiegając jego aktywacji, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych. Efektem działania cetuksymabu i panitumumabu jest hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, nasilenie ich apoptozy, a także zmniejszenie syntezy i sekrecji czynników proangiogennych. W przeprowadzonych badaniach klinicznych II i III fazy wykazano, iż stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko EGFR w skojarzeniu z chemioterapią paliatywną u chorych na raka jelita grubego w IV stopniu zaawansowania klinicznego choroby prowadzi do istotnej poprawy odsetka odpowiedzi na leczenie oraz istotnego wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (a także w niektórych badaniach wydłużenia całkowitego przeżycia chorych) w grupie chorych, u których nie stwierdzono obecności mutacji w genie KRAS (wild-type KRAS), w porównaniu do stosowania wyłącznie chemioterapii. Ponadto wyniki badań sugerują, iż stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko EGFR w skojarzeniu z chemioterapią w grupie chorych, u których stwierdzono obecność mutacji w genie KRAS (mutant KRAS), prowadzi do pogorszenia wyników leczenia.

Pierwszy biomarker
Powyższe obserwacje stały się podstawą do wprowadzenia do praktyki klinicznej oceny obecności mutacji w genie KRAS jako pierwszego biomarkera w terapii celowanej chorych na zaawansowanego raka jelita grubego. Obecność mutacji w genie KRAS jest negatywnym czynnikiem predykcyjnym uzyskania odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych przeciwko EGFR. Wyniki badań klinicznych III fazy stały się podstawą aktualnych zapisów rejestracyjnych cetuksymabu i panitumumabu. Cetuksymab jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR, u których nie stwierdzono obecności mutacji w genie KRAS (wild-type KRAS), w skojarzeniu z chemioterapią oraz w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia oksaliplatyną i irynotekanem lub w przypadku nietolerancji irynotekanu. Panitumumab jest wskazany w monoterapii u chorych na raka jelita grubego z przerzutami wykazującego ekspresję EGFR, u których nie stwierdzono obecności mutacji w genie KRAS (wild-type KRAS), po niepowodzeniu leczenia schematami chemioterapii zawierającymi fluoropirymidynę, oksaliplatynę i irynotekan.

Podsumowanie
Celem chemioterapii paliatywnej raka jelita grubego w stadium uogólnienia choroby jest wydłużenie czasu całkowitego przeżycia chorych oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, ale także zmniejszenie nasilenia lub wyeliminowanie dolegliwości związanych z chorobą nowotworową i, co się z tym wiąże, poprawa jakości życia chorych. Dzięki osiągnięciom biologii molekularnej i wprowadzeniu nowych leków do arsenału leczenia tej choroby osiągnięcie założonych celów jest bliższe niż kiedykolwiek wcześniej, choć oczywiście do pełnego sukcesu, jakim byłaby perspektywa uzyskania trwałego wyleczenia, wiedzie daleka i wyboista droga. W chwili obecnej niezwykle istotne jest, aby w każdym przypadku pamiętać o rozważnym wyważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka związanych ze stosowaniem leczenia cytotoksycznego u danego chorego.

4.9/5 - (81 votes)

Nikt nie pyta Cię o zdanie, weź udział w Teście Zaufania!

To 5 najczęściej kupowanych leków na grypę i przeziębienie. Pokazujemy je w kolejności alfabetycznej.

ASPIRIN C/BAYER | FERVEX | GRIPEX | IBUPROM | THERAFLU

Do którego z nich masz zaufanie? Prosimy, oceń wszystkie.
Dziękujemy za Twoją opinię.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH